Description
Date depot: 1 janvier 1900
Titre: Evaluation de l'efficacité de nouvelles approches thérapeutiques sur des modèles murins de la maladie d'Alzheimer par des méthodes d'analyse quantitatives de la charge amyloïde
Directrice de thèse:
Frédérique FROUIN (LITO)
Domaine scientifique: Sciences et technologies de l'information et de la communication
Thématique CNRS : Non defini
Resumé:
Dans le cadre de la maladie d’Alzheimer (MA), l’étude de la charge amyloïde (rapport de la quantité de plaques amyloïdes par rapport aux tissus) constitue un élément essentiel tant pour l’estimation de la progression de la pathologie que pour l’évaluation de l’efficacité d’une approche thérapeutique (test médicament). Les plaques amyloïdes (PA) sont des accumulations extracellulaires de peptides amyloïdes caractéristiques de cette pathologie. Les modèles murins transgéniques sont aujourd’hui les plus utilisés pour mener des recherches dans ce domaine. Il existe plusieurs méthodes validées de marquage des PA sur des coupes de cerveau en 2D (colorations histologiques e.g. Rouge Congo et immunohistochimie avec les anticorps spécifiques). Les méthodes actuellement proposées pour estimer la charge amyloïde sur ce type de données produites post mortem en histologie ou en immunohistochimie se limitent à des mesures réalisées en deux dimensions sur quelques coupes et un nombre restreint de régions anatomiques (hippocampe, cortex). Grâce aux travaux réalisés dans le laboratoire sur la reconstruction post mortem 3D, ce type d’information est aujourd’hui disponible à haute résolution sous forme de volumes tridimensionnels.
Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de doctorat sera de mettre au point et valider à grande échelle une méthode automatisée d’analyse de la charge amyloïde permettant d’accéder, pour différents types de marquages, à des informations supplémentaires d’un grand intérêt biologique à savoir : leur localisation dans le cerveau, leur densité et leur morphologie. A partir de ces informations, de véritables cartographies paramétriques tridimensionnelles seront produites avec une résolution spatiale de l’ordre de quelques microns. Nous pourrons ainsi étudier avec précision et à l’échelle locale la distribution des PA dans le cerveau au cours de l’évolution de la pathologie de même que l’effet, à l’échelle locale, d’une approche thérapeutique testée. Grâce à ces développements innovants, il sera possible d’étudier avec précision et en 3D les différents biomarqueurs tant anatomiques (charge amyloïde, atrophie) que fonctionnels (perfusion sanguine, métabolisme du glucose) ainsi que leurs couplages et interactions respectives. Pour cela, des méthodes d’analyse adaptées à la grande quantité d’information produite devront également être investiguées car ce type d’analyse est aujourd’hui impossible à réaliser. Ces nouvelles approches d’analyse des PA s'appuieront sur des méthodes de segmentations automatiques des régions anatomiques supervisées par atlas numérique (parcellisation du cerveau pour étudier la charge amyloïde au niveau de l’hippocampe, du striatum, du thalamus , du cortex, etc.) ou des méthodes d’analyse sans a priori anatomique de type voxel-wise (Statistical Parametric Mapping, SPM) qui sont actuellement mises en oeuvre au sein du laboratoire MIRCen (obtention de cartographies à l’échelle du voxel des effets significatifs d’une stratégie
thérapeutique entre deux groupes de souris Alzheimer traité et non traité). Des applications dans le domaine du test de médicament en collaboration avec plusieurs compagnies pharmaceutiques sont d’ores et déjà en cours au sein de notre laboratoire de recherche et fourniront les données nécessaires pour mener à bien le projet de recherche proposé.
Une comparaison des résultats ainsi obtenus sur des données post mortem 3D avec des données d’imagerie des plaques amyloïdes produites in vivo (Imagerie par Résonance Magnétique –IRM- et Tomographie par Emission de Positons –TEP-) sera également menée au cours du projet. En particulier, la corrélation avec de nouvelles approches d’imagerie des plaques amyloïdes réalisées in vivo et post mortem par IRM sera étudiée. Enfin, la corrélation 3D in vivo et post mortem avec des examens TEP utilisant des radiotraceurs ciblant les plaques amyloïdes tels que le PIB ou l’AV45 sera également réalisée. Les enjeux dans ce domaine sont très importants du fait du transfert possible de ces technologies, à terme, vers des applications cliniques (diagnostic, suivi de traitement). Un intérêt supplémentaire de ce travail de thèse sera de rendre possible la validation quantitative et la comparaison directe des potentiels des différentes méthodes de détection des PA tant in vivo que post mortem sur des modèles transgéniques de la MA.
Doctorant.e: Vandenberghe Michel