Description
Date depot: 2 juin 2022
Titre: Modélisation multimarqueurs de l’évolution clinique et en imagerie cérébrale de patients CADASIL et de son influence sur un évènement censure
Directrice de thèse:
Sophie TEZENAS DU MONTCEL (ICM)
Domaine scientifique: Sciences et technologies de l'information et de la communication
Thématique CNRS : Sciences de l’information et sciences du vivant
Resumé: L’artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie (CADASIL : Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) causée par des mutations du gène NOTCH3 sur le chromosome 19, est un modèle unique de démence vasculaire pure. Grâce à l’analyse de données d’une grande cohorte prospective des patients CADASIL nous avons pu analyser la trajectoire cognitive de la maladie en étudiant différents marqueurs cliniques indépendamment [1,2]. Nous avons conclu à une diminution non-linéaire des performances avec le vieillissement, surtout après l'âge de 50 ans. Pour réaliser ces analyses nous avons utilisé LCMM, un package R pour l’estimation de modèles mixtes à classes latentes. Ce package a montré des limites lors de l’analyse conjointe de nombreux marqueurs nécessitant le recours à une autre méthode si une analyse multivariable est faite. Leaspy (LEArning Spatiotemporal Patterns in Python,) a été développé pour analyser l’évolution conjointe de nombreux marqueurs de façon simultanée. Il est basé sur un modèle non-lineaire à effets mixes avec paramétrisation du temps. Cette méthode été utilisé pour modéliser la progression des maladies neurodégénératives comme Alzheimer [3] et l’atrophie corticale [4].
Hormis les échelles qui sont très souvent utilisés, la survenue d’événements intercurrents peut être également appropriée pour décrire la progression de la maladie. Dans des études longitudinales, il est utile d'inclure des covariables dont les valeurs futures ne sont pas prédéterminées et dont le changement est souvent lié à l'événement, par exemple les symptômes. Afin d'intégrer correctement ces covariables dans la prédiction, il est souhaitable d'utiliser un modèle joint pour l'analyse simultanée des données de l'événement et des données longitudinales des covariables. En utilisant ces modèles, une structure sous-jacente à effets aléatoires nous permet d’obtenir des prédictions individuelles et ensuite il est possible ’inclure plusieurs covariables temps-dépendants pour augmenter potentiellement la précision de la prédiction. A ce jour plusieurs packages et logiciels permettent la modélisation jointe des données longitudinales (package R JM, LCMM, Monolix) mais ils montrent des difficultés de convergence quand des multimarqueurs doivent être prises en compte.
L’objet de la thèse sera d’adapter le modèle non-linéaire à effets mixes avec paramétrisation du temps el que programmé dans Leaspy afin de permettre cette modélisation conjointe. Une fois cette adaptation faite, une étude d’évolution de la trajectoire à long terme de patients atteints de CADASIL avec des données cliniques et de neuroimagerie sera réalisée.
OBJECTIFS SCIENTIFIQUES :
1. Quelle est la performance de Leaspy pour la modélisation jointe en comparaison avec les autres méthodes disponibles ?
2. Quelle est l’évolution de la trajectoire spatio-temporelle à long terme des patients atteints de CADASIL ?
3. Quelle est l’influence de cette trajectoire sur la survenue d’évènements cliniques chez les patients atteints de CADASIL ?
REFERENCES :
1. Brice S, Jabouley A, Reyes S, Machado C, Rogan C, Dias-Gastellier N, Chabriat H, du Montcel ST. Modeling the Cognitive Trajectory in CADASIL. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):291-300.
2. Brice S, Reyes S, Jabouley A, Machado C, Rogan C, Dias-Gastellier N, Alili N, Guey S, Jouvent E, Hervé D, Tezenas du Montcel S, Chabriat H. Trajectory modeling of Cognitive decline in CADASIL. Neurology. 2022 (in press).
3. Koval, I., Bône, A., Louis, M. et al. AD Course Map charts Alzheimer’s disease progression. Sci Rep 11, 8020 (2021).
4. Koval, I., Schiratti, J. B., Routier, A., Bacci, M., Colliot, O., Allassonnière, S., & Durrleman, S. (2018). Spatiotemporal Propagation of the Cortical Atrophy: Population and Individual Patterns. Frontiers in neurology, 9, 235.
Doctorant.e: Kaisaridi Sofia